por F. R. G. Bergamini & R. E. F. Paiva
1.1. Aspectos gerais
Complexos metálicos têm sido utilizados em medicina, no mundo todo, tanto no diagnóstico quanto no tratamento de várias doenças. [ 1 ] A diversidade de compostos inorgânicos e suas aplicações medicinais abrangem, por exemplo, o tratamento do câncer e da artrite, agentes antimicrobianos e inibidores enzimáticos. O conhecimento e a compreensão dos mecanismos de ação farmacológica destes compostos são de fundamental importância no desenvolvimento de novos medicamentos mais eficientes e seguros ao organismo humano. A Química Inorgânica Medicinal, a qual pode ser definida como uma ciência multidisciplinar que relaciona a Química Inorgânica, a Bioquímica e a Medicina, trata do desenvolvimento e da aplicação de complexos metálicos no tratamento de inúmeras enfermidades.
Atualmente, são utilizados complexos de ouro no tratamento de artrite, com destaque para a auranofina [2] , complexos de prata no tratamento de infecções antibacterianas [1] , com destaque para a sulfadiazina de prata, e complexos contendo platina, como a cisplatina, no tratamento do câncer [3] .Além disso, novos complexos metálicos de paládio(II), rutênio(II) e ouro(I) têm sido pesquisados e descritos como potenciais agentes antitumorais. [4] Outras aplicações incluem complexos de tecnécio e gadolínio como agentes de contraste, compostos de vanádio para o tratamento do diabetes, complexos de ferro como anti-hipertensivos [1] e complexos à base de lítio em psiquiatria com destaque para o tratamento de distúrbios maníaco-depressivos. [ 5]
1.2. Complexos metálicos e suas aplicações em medicina
O uso de metais e seus compostos com fins terapêuticos vêm desde a antiguidade. Muito provavelmente, os experimentos com estes elementos foram inicialmente realizados baseando-se no conhecimento de suas propriedades tóxicas e nas suas capacidades de supressão de determinados processos biológicos. [6]
Há aproximadamente 5000 anos, árabes e chineses usavam zinco para promover a cura de ferimentos enquanto que os egípcios, por sua vez, utilizavam cobre para esterilizar água.
Na era do renascimento, os europeus utilizavam cloreto de mercúrio como diurético e descobriram o valor nutricional do ferro. [1] Outros exemplos foram a utilização de formulações contendo ouro(I) como revigorantes e para o tratamento de tuberculose, seguido do uso de compostos de antimônio para leishmaniose e o uso de nitrato de prata sólido ou em solução no tratamento de queimaduras e abscessos [1,7] .
O uso de metais e seus compostos com fins terapêuticos vêm desde a antiguidade. Muito provavelmente, os experimentos com estes elementos foram inicialmente realizados baseando-se no conhecimento de suas propriedades tóxicas e nas suas capacidades de supressão de determinados processos biológicos. [6]
Há aproximadamente 5000 anos, árabes e chineses usavam zinco para promover a cura de ferimentos enquanto que os egípcios, por sua vez, utilizavam cobre para esterilizar água.
Na era do renascimento, os europeus utilizavam cloreto de mercúrio como diurético e descobriram o valor nutricional do ferro. [1] Outros exemplos foram a utilização de formulações contendo ouro(I) como revigorantes e para o tratamento de tuberculose, seguido do uso de compostos de antimônio para leishmaniose e o uso de nitrato de prata sólido ou em solução no tratamento de queimaduras e abscessos [1,7] .
Atualmente, um número crescente de compostos inorgânicos tem sido avaliado com relação aos seus efeitos farmacológicos na esperança de se encontrar a cura para um grande número de doenças. [6]
1.3. Complexos metálicos como antitumorais
O câncer está entre as doenças de maior incidência e com maior dificuldade de tratamento, freqüentemente causando nos pacientes uma queda na qualidade de vida e alta letalidade. [2,8]
Apesar dos recentes avanços no sentido de se aperfeiçoar a terapia antineoplásica, a quantidade de fármacos efetivos disponíveis é limitada, havendo uma necessidade considerável de se desenvolver novos medicamentos e alternativas de tratamento. [2]
A atividade antineoplásica da cisplatina, o primeiro complexo metálico a ser comercializado como agente antitumoral, foi descoberta por Rosenberg, [9] em 1965, ao se estudar o efeito do campo elétrico no crescimento de bactérias utilizando um eletrodo de platina. Rosenberg notou que, ao se aplicar o campo elétrico na câmara de crescimento, a divisão celular das bactérias era inibida, fazendo com que elas formassem filamentos alongados. Demonstrou-se que este efeito foi causado pelo produto gerado a partir da platina do eletrodo e dos reagentes (íons NH4+ e Cl - ) presentes no meio reacional. O produto foi identificado como o cis-diaminodicloroplatina(II), ou simplesmente, cisplatina. [2,3]
Atualmente, a cisplatina é utilizada para o tratamento de vários tipos de câncer, como os de ovário, pulmão, testículos, cabeça, pescoço e bexiga [6,8] , apresentando em alguns casos, uma porcentagem de cura de mais de 95%. [1,10]
Entretanto, devido aos efeitos adversos (nefrotoxicidade, neurotoxicidade, ototoxicidade e a toxicidade gastrointestinal), como também à resistência adquirida, há limitações no uso de tal composto [8] , o que levou à síntese de novos complexos de platina e outros metais. A carboplatina, ou cis-ciclobutanodicarboxilatodiaminoplatina(II), por exemplo, teve a sua aprovação clínica pelo FDA em 1989 no tratamento do câncer de ovário e, em 1991, para a primeira linhagem de câncer de ovário [3] . A oxaliplatina, por sua vez, teve sua aprovação clínica em 2004 para o tratamento do câncer colo retal em conjunto com 5-fluoracil e leucovirin. [3]
Dentre os demais metais, os compostos contendo ouro têm recebido grande atenção por serem capazes de interromper o crescimento de células tumorais, possivelmente pela inibição da enzima tiorredoxina redutase (TrxR), essencial ao mecanismo de proliferação das 8 células cancerosas. [2] Os complexos de paládio, devido à similaridade estrutural com os complexos de platina, também se apresentam como agentes tumorais de grande potencialidade, por possuírem, em certos casos, atividades in vitro semelhantes ou superiores à cisplatina. [8]
1.4. Complexos metálicos como antiinflamatórios
Artrite reumatóide é uma doença crônica, auto-imune e dolorosa, causadora de inflamações e de destruição progressiva das articulações. A causa da doença ainda é desconhecida, e sua estratégia de tratamento centraliza-se, principalmente, na diminuição dos sintomas e na prevenção dos processos progressivos e destrutivos da doença.
A terapia clínica usa agentes antiinflamatórios, analgésicos e fármacos anti-reumáticos modificadores da doença (DMARDs; Disease Modifying Antirheumatic Drugs) sendo que estes últimos são usados para impedir, desacelerar a progressão ou reduzir os danos ósseos e de cartilagem. [11,12]
Complexos de ouro com ligantes fosfínicos, sulfurados ou nitrogenados estão entre os compostos caracterizados como DMARDs. Estudos sugerem que estes compostos atuem pela inibição da enzima TrxR [13] , uma proteína homodimérica, pertencente à família da enzima glutationa redutase, que catalisa a redução de muitos constituintes oxidados da célula. Esta enzima apresenta uma ampla especificidade, e está envolvida em inúmeros caminhos metabólicos (por exemplo, a cadeia antioxidativa e a síntese de nucleotídeos) e em condições patológicas (tumores, infecções, artrite reumatóide e outros). [14]
1.5. Complexos metálicos como agentes antibacterianos
De acordo com a Organização Mundial de Saúde (OMS), doenças infecciosas e parasitárias são responsáveis pela maioria dos casos de enfermidades no mundo. [15] A multi-resistência bacteriana aos antibióticos fez com que o nitrato de prata (AgNO3) voltasse a ser utilizado no tratamento de queimaduras e abscessos. Por conta de sua ação antibacteriana, o interesse em complexos de prata aumentou muito nos últimos anos. [16]
Entretanto, o uso do nitrato de prata apresenta algumas desvantagens: queda acentuada na concentração dos íons sódio e cloreto no sangue, assim como a presença elevada de prata nos rins, fígado e músculos do paciente, evidenciados por exame pós-morte ou necroscópico.
Estas observações impulsionaram o desenvolvimento de novos compostos de prata, com ação antimicrobiana, buscando-se uma liberação lenta e controlada dos íons Ag(I) para o organismo, de forma diferente daquela do nitrato de prata. [6]
Ao sofrer uma queimadura, uma série de alterações orgânicas ocorre na pele, afetando seu mecanismo de defesa contra infecções. A perda da integridade da pele e o desequilíbrio na regulação do pH cutâneo facilitam a colonização da ferida por microrganismos oportunistas. A sulfadiazina de prata a 1% ainda é amplamente utilizada no tratamento de queimaduras de segundo e terceiro graus, sendo eficiente na liberação controlada de íons Ag(I). [17] É efetiva contra vários microrganismos, particularmente bactérias gram-negativas como Escherichia coli, Enterobacter, Klebisiela sp, Pseudomonas aeruginosa, mas também atua sobre algumas gram-positivas como Staphylococcus aureus. [6] Além de complexos de Ag(I), outros metais também formam complexos com atividade antimicrobiana, dentre eles o ouro [1] , paládio [18-20] e rutênio [21] .
No caso específico da Doença de Chagas, o Trypanossama cruzy, protozoário causador da doença, tem sua bioquímica bem descrita, mas a infecção não tem uma terapia efetiva desenvolvida. [ 22 , 23 ] Pesquisas de controle farmacológico da doença levaram à preparação de novos complexos de platina, rutênio, ouro e paládio, utilizando-se ligantes com atividade antitripanossomal. Esses ligantes têm grupos carbazonas que possuem centros ativos de nitrogênio ou tiocarbazonas contendo enxofre e nitrogênio. [24,25]
A malária, por sua vez, foi tratada com sucesso por fármacos como a cloroquina e seus derivados (por exemplo a amodiaquina e a mefloquina), alternativas seguras, de baixo custo e eficazes. Porém a elevada utilização destes medicamentos gerou resistência na maior parte dos infectados. Hoje, a cloroquina é associada à artemisina e seus derivados, promovendo um tratamento eficaz que ainda não apresenta resistência. Estudos utilizando complexos metálicos de cloroquina demonstraram atividade biológica sobre linhagens de Plasmodium falciparumresistentes. [25,26]
Os diversos estudos demonstram a potencialidade na utilização de complexos metálicos com ligantes de conhecida atividade antimicrobiana no tratamento de infecções, e como alternativa frente à resistência gerada pelos compostos atuais no mercado em relação a vários microrganismos.
1.6. Os íons Pd(II), Pt(II) e Ag(I): aplicações em medicina
A similaridade entre os íons de platina e paládio fez com que os pesquisadores que atuam na área considerassem a possibilidade da aplicação de compostos de Pd(II) como uma alternativa para o desenvolvimento de novas fármacos antineoplásicos similares à cisplatina [27] .
Complexos de Pd(II), assim como observado em seus análogos de Pt(II), apresentam geometria quadrado-planar e formam ligações estáveis com ligantes contendo enxofre e nitrogênio. Contudo, complexos de Pt(II) são termodinamicamente mais estáveis que seus análogos de Pd(II). Este é um aspecto importante a ser considerado quando se lida com os complexos de Pd(II), uma vez que sua elevada labilidade pode reduzir sua biodisponibilidade no sítio de ação no organismo, geralmente, o núcleo celular [28] .
Ligantes heterocíclicos contendo enxofre e nitrogênio são de grande interesse devido à habilidade de se coordenarem com ácidos moles como os íons Pt(II) e Pd(II), formando anéis quelatos S,N-coordenados, e também devido à capacidade de mimetizar a coordenação da cisteína a íons metálicos em metaloenzimas. [29 -31]
Vários complexos de Pd(II) com ligantes contendo enxofre e nitrogênio e que apresentam atividades antitumorais e antibacterianas in vitro foram recentemente reportados na literatura. Mantesanz e col. [32] relataram complexos de Pd(II) com α -difeniletanodiona bis(tiosemicarbazona) e α -difeniletanodiona bis(4-etiltiosemicarbazona) o qual apresentaram atividade antitumoral contra células resistentes à cisplatina. Também, estudos de síntese, caracterização e testes biológicos de complexos de Pd(II) e Pt(II) com S-alil-L-cisteína foram recentemente descritos na literatura por nosso grupo de pesquisas [33-35] . Em ambos os casos, a coordenação do ligante ao centro metálico ocorreu através dos átomos de nitrogênio e enxofre, formando quelatos de cinco membros. O complexo de Pd(II) se mostrou o mais eficiente, sendo capaz de inibir a proliferação in vitro de células HeLa derivadas do adenocarcinoma humano além de apresentar atividade antibacteriana contra linhagens de Staphylococcus aureus (Gram-positiva) e Escherichia coli (Gram-negativa).
Mais recentemente, um complexo dimérico de Pt(II) com sulfóxido de metionina, o qual apresenta coordenação N,S também foi descrito pela literatura. [36] Estudos preliminares mostraram a atividade deste complexo contra cepas de P. aeruginosa, uma bactéria patogênica bem conhecida.
Conforme citado anteriormente, a aplicação da prata como agente antimicrobiano se iniciou com o uso do nitrato de prata no tratamento de queimadura e feridas. Os primeiros relatos conhecidos do uso do nitrato de prata provêm dos navegadores do final da idade média.
Naquela época, o nitrato de prata era utilizado tanto sólido como em solução para “limpar e secar feridas”. Hoje, sabe-se que a ação dos íons Ag(I) era a responsável pela eliminação de células bacterianas nos ferimentos, levando à cicatrização das lesões. Entretanto, mais recentemente, observou-se que seu uso apresentava alguns inconvenientes, como a rápida depleção da concentração de íons cloreto no sangue do paciente. Vários mecanismos são sugeridos para explicar a ação antimicrobiana desempenhada pelos íons Ag(I). Tais íons são capazes de inibir a síntese protéica. [37,38] Além disso, são capazes de atuar como inibidores de síntese de DNA e RNA, prevenindo a replicação do DNA, provocando sua condensação e subseqüente morte bacteriana. [38]
Todos os inconvenientes relacionados ao uso direto do nitrato de prata puderam ser contornados com a utilização da sulfadiazina de prata, um composto extremamente efetivo contra infecções, aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) em 1973. A partir de sua aprovação, rapidamente se tornou a fármaco de escolha no tratamento de queimaduras, por conta de seu largo espectro de ação antimicrobiana, e também por resultar numa aplicação indolor.
Sua atividade antimicrobiana é mediada pela ação na membrana e parede celular microbiana, promovendo o enfraquecimento destas, com conseqüente rompimento da célula.
Por ser relativamente insolúvel, a sulfadiazina de prata reage lentamente com o cloreto e com os componentes protéicos dos tecidos, formando cloreto de prata, complexos protéicos de prata e sulfadiazina de sódio. [17] O mecanismo de liberação dos íons Ag(I) é lento e complexo, mas exerce efeito bacteriostático. Esta liberação lenta da prata minimiza distúrbios eletrolíticos no sangue do paciente. [39- 43] A estrutura da sulfadiazina de prata é apresentada na Figura 1 a seguir.
Nosso grupo de pesquisas recentemente reportou a síntese, a caracterização e os testes biológicos iniciais de um novo complexo de prata contendo o ligante N-acetil-L-cisteína (NAC). [44] O complexo Ag-NAC apresentou expressiva atividade antibacteriana contra cepas de S. aureus (Gram-positiva), E. coli e P. aeruginosa (Gram-negativa), diferentemente do ligante livre o qual não apresentou nenhuma capacidade bactericida e/ou bacteriostática nas concentrações testadas. Tais resultados comprovam a potencialidade do uso de novas formulações contendo prata no tratamento de infecções bacterianas.
2. Agradecimentos
Agradecemos ao professor Dr. P. P. Corbi pela gentil correção deste texto, o qual faz parte de um trabalho submetido no final do ano de 2010 para o IV Prêmio CRQ de Iniciação Científica.
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